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故事緊接《人類清除計劃3》。從販毒集團手中脫逃的阿德拉與丈夫胡安自墨西哥來到美國得克薩斯州生活，后者在塔克家族的牧場工作。胡安深受塔克一家的族長，凱萊布的賞識，但這也讓凱萊布之子迪倫心生妒忌。但在一年一度的“人類清除計劃”過后的早上，一支地下組織意圖將殺戮繼續進行下去，讓全美陷入狂亂之中。包括迪倫妻子和妹妹在內的塔克一家也遭受波及，迫使眾人聯合起來對付暴徒，并設法逃入開放邊境僅有六小時的墨西哥。...

美國海軍下屬“海豹”特種突擊隊隊長沃特斯（布魯斯·威利斯BruceWillis飾）帶領一支小分隊前往非洲密林執行命令：把在當地進行緊急醫護工作的萊娜醫生（莫妮卡·貝魯齊MonicaBellucci飾）營救出來。小分隊很快找到了萊娜醫生，但在最后關頭萊娜醫生提出要把這里的70個難民一起轉移的要求，否則自己也不會離開。沃特斯犯難了，非洲原始叢林天險眾多，而且有劇毒莫測的野生動物，小分隊人數不夠，如何帶...